Un lavoro, condotto da un team tutto modenese, coordinato dal Professor Andrea Cossarizza coadiuvato dalle ricercatrici Sara De Biasi e Lara Gibellini dell’Università di Modena e Reggio Emilia, spiega – per la prima volta – i dettagli dell’esaurimento funzionale dei linfociti presenti nel sangue periferico e descrive in modo esaustivo il comportamento delle molecole e cellule responsabili della tempesta citochinica presente nei pazienti COVID-19 con polmonite.

Lo studio, che segna una svolta importante nella lotta contro SARS-CoV-2, ha suscitato l’interesse della comunità scientifica, che lunedì 6 luglio ha ripreso i risultati sulla prestigiosa rivista scientifica internazionale Nature Communications.

Alla complessa ricerca, che occupa ben 17 pagine della rivista, hanno partecipato numerosi medici e ricercatori di Unimore e dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena, tra cui Cristina Mussini, Giovanni Guaraldi, Marianna Meschiari, Massimo Girardis, Enrico Clini, Fabio Facchinetti, Mario Sarti, Tommaso Trenti, Antonello Pietrangelo, Lucio Brugioni.

Lo studio, la cui versione preliminare era uscita il 20 aprile nella piattaforma online del gruppo Nature e scaricata nelle prime 48 ore da oltre 4.000 ricercatori, era stato parzialmente presentato dal Prof. Andrea Cossarizza il 30 aprile al webinar della rivista Science cui hanno partecipato oltre 8.000 medici e scienziati.

“Le riviste sopraccitate ci hanno chiesto – dice Andrea Cossarizza – di dare immediatamente notizia di quanto avevamo trovato. Lo abbiamo fatto, seppur controvoglia, perché pensiamo che si debba parlare solo dopo che un lavoro è stato giudicato e pubblicato. Eravamo però d’accordo nel rendere noti subito i nostri dati viste le possibili implicazioni terapeutiche. Nella versione finale dello studio, ora pubblicata, vengono riportati ulteriori dettagli sul ruolo delle citochine coinvolte nella patogenesi della malattia (ne sono state indagate 31), e ulteriori analisi delle cellule responsabili della loro produzione”.

“Nelle fasi della malattia in cui predomina una iper-attivazione – spiega Cossarizza – le cellule del sistema immunitario si fanno la guerra tra loro, azionano altre cellule, i monociti e i granulociti neutrofili, e coinvolgono strutture come gli endoteli vascolari e gli epiteli polmonari. Nel paziente vengono a coesistere linfociti attivati oppure esauriti, appena prodotti dagli organi linfoidi oppure senescenti, e linfociti che producono molecole con effetti biologici opposti. È quindi una risposta caotica senza alcuna logica che esaurisce la risposta immunitaria. Un po’ come correre la finale olimpica dei 400 metri ostacoli, arrivare alla fine completamente stremati e sentirsi dire che si è sbagliato gara e bisogna iniziare subito la maratona. Inoltre, molti aspetti della risposta cellulare, come la capacità proliferativa e la funzionalità mitocondriale, mimano quanto accade nel processo di invecchiamento del sistema immunitario, definito “inflammaging”, che a Modena viene studiato da oltre 30 anni, nel quale una eccessiva infiammazione cronica sta alla base del malfunzionamento immunitario tipico delle persone molto anziane”.

I dati dei ricercatori modenesi mostrano che tra le molecole importanti nell’attivare e mantenere la deleteria iper-infiammazione immunitaria non c’è soltanto l’interleuchina-6 (IL-6), contro la quale viene impiegato con successo l’ormai noto farmaco biologico Tocilizumab (i cui notevoli effetti sulla riduzione della mortalità sono stati pubblicati la settimana scorsa su The Lancet Rheumatology dal gruppo della Professoressa Cristina Mussini e del Professor Giovanni Guaraldi), o le ben note molecole infiammatorie IL-1 e il fattore di necrosi tumorale (TNF) contro cui sono da anni disponibili diversi farmaci, ma molte altre molecole, la cui presenza nei pazienti COVID non era mai stata osservata prima. Alcune tra queste potrebbero costituire nuovi bersagli terapeutici, ad esempio le citochine proinfiammatorie IL-17, IL-8, le galettine e il GITR (proteina indotta dai glucocorticoidi e correlata alla famiglia del recettore del TNF).

Grazie al fatto che alcuni di questi dati sono stati resi pubblici prima della pubblicazione su Nature Communications, in diversi Paesi sono già in corso trials clinici con farmaci capaci di bloccare l’azione della IL-17, quali secukimumab e brodalumab, già clinicamente utilizzati per altre patologie. Questi farmaci potrebbero avere una grande importanza perché la IL-17 è una molecola fondamentale per attivare i granulociti neutrofili e indirizzarli ai polmoni, dove causano gravi danni. Farmaci contro la IL-8, come Hu-Max-IL8, sono già in fase di sperimentazione per bloccare le capacità di questa molecola di attivare i processi infiammatori (localizzati anch’essi nei polmoni) che richiamano le cellule attivate dalla IL-17.

Lo studio modenese – si può affermare – ha gettato le basi scientifiche per l’utilizzo di nuovi farmaci biologici, e aperto la strada a ulteriori soluzioni terapeutiche. I ricercatori avanzano pertanto l’ipotesi che, come accade in altre malattie infettive o in molti tumori, si possa usare contro il SARS-CoV-2 un potente cocktail di molecole (ognuna utilizzata a basse dosi per evitare possibili effetti collaterali), capace di bloccare nello stesso momento la dannosa azione della consistente pletora di citochine.

“Devo innanzitutto ringraziare – conclude il Professor Andrea Cossarizza – i miei collaboratori del gruppo di Immunologia, che fin dall’inizio della pandemia hanno passato in laboratorio settimane, anzi mesi interi senza sosta, Pasqua compresa, per aiutarmi a chiarire le basi immunologiche di questa devastante malattia. Senza le ricercatrici Sara De Biasi e Lara Gibellini, con Caterina Bellinazzi, Rebecca Borella, Lucia Fidanza, Licia Gozzi, Domenico Lo Tartaro, Marco Mattioli, Annamaria Paolini, e senza l’aiuto degli innumerevoli ed appassionati colleghi clinici, non avremmo potuto raggiungere questo traguardo, che non è tanto la pubblicazione dei nostri sforzi, quanto l’approfondimento dell’immunopatogenesi di COVID-19, utile a tracciare nuove e sempre più efficaci strade terapeutiche. Ringrazio anche tutte le persone, associazioni, società e gruppi bancari che hanno contribuito e stanno contribuendo con le loro donazioni a finanziare le nostre ricerche. Ma la battaglia è appena iniziata. Noi abbiamo soltanto identificato dei nuovi possibili bersagli per frenare la malattia. La fine del SARS-CoV-2 avverrà solamente con il vaccino”.

“La pubblicazione di questo importante studio – commenta il Rettore Unimore Professor Carlo Adolfo Porro – è per noi fonte di grande soddisfazione e conferma lo straordinario impegno dei nostri ricercatori per comprendere i meccanismi patogenetici innescati da Sars-Cov2, il virus alla base della pandemia Covid-19.  Mi piace sottolineare che il gruppo del Prof. Cossarizza, a cui vanno le mie congratulazioni, ha potuto realizzare le sue indagini grazie anche alla collaborazione di tanti colleghi clinici, in un’ottica interdisciplinare che costituisce un importante valore aggiunto a fronte di questa grave emergenza sanitaria. Colgo l’occasione per esprimere il mio sentito ringraziamento per la generosità con cui tanti donatori stanno sostenendo il nostro sforzo. La strada da percorrere è ancora lunga ma il nostro Ateneo e l’Azienda Ospedaliero-Universitaria sono, meritatamente, in prima linea sia in ambito clinico che di ricerca nella lotta al Covid-19”.